El espermatoproteasoma es esencial para la fertilidad en ratones machos

Investigadores del grupo dirigido por Alberto M. Pendás, del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC), han demostrado que la pérdida de la proteína PSMA8 conduce a la infertilidad de ratones (macho). La proteína PSMA8 es específica del proteasoma testicular o espermatoproteasoma, una gran maquinaria proteolítica encargada de degradar proteínas de la célula. Mediante este trabajo no sólo se ha identificado un grupo de proteínas que son degradadas por el espermatoproteasoma, sino que también se ha llevado a cabo el análisis de la función de PSMA8 en la espermatogénesis mediante la generación de un ratón mutante por edición genómica mediante CRISPR/CAS9. Los resultados de la investigación acaban de ser publicados en PLOS Genetics.

Cuando las proteínas están dañadas o deben de ser rápidamente eliminadas, se digieren por el complejo proteico conocido como proteasoma. Éstas proteínas que van a ser degradadas están marcadas por una pequeña proteína denominada ubiquitina. Este mecanismo de degradación de proteínas es fundamental en muchos procesos biológicos, que van desde la respuesta inmune y la carcinogénesis hasta la gametogénesis. La gametogénesis es el proceso por el cual a partir de una célula somática diploide que contiene dos copias del genoma, una de origen paterno y otra materno, se produce una célula haploide o gameto (espermatozoide u óvulo) que contiene una sola copia de una combinación de los genomas paterno y materno heredados. El proceso biológico por el cual se produce esta división reduccional se denomina meiosis. La investigación llevada a cabo en el CIC aborda la comprensión de la función que lleva a cabo el espermatoproteasoma en la degradación selectiva de proteínas claves de la división meiótica. Los resultados en el ratón sugieren que la desregulación de esta ruta de degradación en humanos puede dar lugar a gametos aneuploides responsables del síndrome de Down, malformaciones congénitas y abortos espontáneos o a infertilidades masculinas como la azoospermia no obstructiva.

La espermatogénesis es el proceso por el cual se producen los espermatozoides como consecuencia del aumento de los niveles de testosterona durante la pubertad. El proceso es continuo desde la pubertad hasta prácticamente la senectud y se basa en la concatenación de sucesivas rondas de divisiones mitóticas de las células madre germinales hasta dar lugar a espermatogonias, primero de tipo A que a su vez de dividen dando lugar a las espermatogonias de tipo B las cuales se diferencian finalmente en los espermatocitos primarios. Éstos son las únicas células que se dividen meioticamente -dos divisiones consecutivas sin replicación del DNA entre ambas- generando cuatro espermátidas haploides por cada división. Tras un complejo proceso de diferenciación, las espermátidas pasan de ser células redondas a ser células alargadas con flagelos las cuales se convierten finalmente en espermatozoides maduros capaces de fecundar un ovulo (el cual surge también por división meiótica).

Los resultados de esta investigación sugieren que la alteración del equilibrio de la tasa de reciclaje de estas proteínas claves, identificadas en el estudio, provoca alteraciones de la división meiótica y de la espermatidogénesis las cuales producen finalmente la infertilidad del ratón. En concreto, se producen alteraciones durante las denominadas metafase I y metafase II de la meiosis que dan lugar a espermatocitos apoptóticos y a espermátidas tempranas aberrantes (gametos desequilibrados) que mueren poco después de llegar a esta etapa.

Hoy en día, conocer con precisión estos procesos biológicos, proporcionan la base científica para el diseño de fármacos inhibidores del espematoproteasoma como diana en contracepción masculina así como para el tratamiento de enfermedades humanas como el cáncer, dada la sobreexpresión de muchas de estos genes testiculares en tumores humanos.

Referencia de la publicación:

The PSMA8 subunit of the spermatoproteasome is essential for proper meiotic exit and mouse fertility.

Gómez-H L, Felipe-Medina N, Condezo YB, Garcia-Valiente R, Ramos I, Suja JA, Barbero JL, Roig I, Sánchez-Martín M, de Rooij DG, Llano E, Pendas AM.

PLoS Genet. 2019 Aug 22;15(8):e1008316. doi: 10.1371/journal.pgen.1008316. eCollection 2019 Aug.